Nouvelles Cibles

Transduction du signal

Suite à son apprêtage (processing) intracellulaire , le peptide antigénique est présenté à la cellule T spécifique par les molécules du CMH a et P. La cellule T engage tout d'abord une liaison sous forme de complexe trimoléculaire impliquant les chaînes a et P. Cette liaison est renforcée par la molécule CD4 ou CD8 respectivement. Ce contact est suivi par la transduction de signaux qui font intervenir avant tout les molécules ζ et η du complexe CD3. Outre les molécules CD4 et CD8 (chaîne α), qui interviennent dans la transduction des signaux à travers la tyrosine kinase p56^lck, l'antigène CD45 est particulièrement important. Il est trouvé sous plusieurs isoformes et possède une activité tyrosine phosphatase intracellulaire. Les phosphorylations médiées par les phosphotyrosine kinases représentent donc les premiers pas de l'activation des cellules T, suite aux liaisons du TCR avec son ligand. Les protéines phosphorylées sont ensuite liées par d'autres protéines reconnaissant les tyrosine phosphorylées de façon spécifique. Ces motifs de liaison ont une structure conservée et sont qualifiés de domaine d'homologie Src-2 (SH2), puisqu'ils ont été identifiés d'abord dans la protéine Src.

La phosphorylation des résidus tyrosine dans la partie cytosolique d'une protéine membranaire induit donc la fixation de protéines qui contiennent des domaines SH2. Outre CD45, p58^fyn et p56^ck, la protéine associée à la chaîne ζ (70 kD) et la ZAP (ζ-associated protein) kinase sont importantes.

Lors de l'activation, l'enzyme phosphatidyl inositol phospholipase (PIP) est stimulée et, à travers d'autres événements, induit une augmentation des concentrations cytosoliques d'inosil triphosphate (IP₃) et de diacylgiycérol (DAG). Ensuite, le niveau intracellulaire de calcium s'accroît de façon importante par mobilisation de dépôts de calcium dans les membranes intracellulaires. L'afflux de DAG et de calcium conduit à l'activation de la protéine kinase C (PKC) , une serine thréonine phosphokinase. Finalement, la protéine ras produit un protooncogène et, par ce biais, des activateurs de transcription tels que AP-1 sont activés (voir plus bas). La calmoduline et la calcineurine interviennent également.

Ces événements aboutissent enfin à une activation de gènes, puis à la régulation de la transcription. L'activation de la transcription du gène de l'interleukine 2 (IL-2) joue un rôle crucial dans l'activation des cellules T. Cette activation fait intervenir la conversion d'un facteur de transcription nuclear factor ofactivated T cells (NF-AT) d'une forme inactive en forme active par une phosphorylation. Le NF-AT actif se délocalise dans le noyau, puis lie une région spécifique du promoteur de l'IL-2 et, en association avec un autre facteur de transcription, le complexe AP-1, déclenche la transcription du gène de l'IL-2 par l'ARN polymérase II.

Activation des cellules T : déroulement chronologique de l'expression des gènes

Lors de l'activation des cellules T, on distingue les événements immédiats, précoces et tardifs. Les protéines intervenant sont d'abord les protooncogènes (c-fos et c-myc), puis les facteurs nucléaires et les facteurs de transcription et, enfin, les gènes des cytokines, dans l'ordre cité. Après un délai de plusieurs jours, une expression accrue de molécules du CMH (sur certaines cellules) et de protéines d'adhésion est observée.