Nouvelles Cibles

Les cellules naturelles tueuses ou cellules NK représentent environ 10 p. 100 des lymphocytes du sang. Elles sont capables de tuer des cellules étrangères, cancéreuses ou infectées par un virus sans activation ni immunisation préalable. Dans le sang, on les trouve sous forme de grands lymphocytes équipés de granules azurophiles (rouges) (large granular lymphocytes, LGL).

Développement des cellules NK

Bien que déjà détectables dans le foie fœtal, les cellules NK sont majoritairement produites dans le thymus et la moelle osseuse. Elles sont dérivées de précurseurs communs des cellules NK et des cellules T qui expriment les marqueurs «associés aux cellules souches» CD34 et CD33, ainsi que les marqueurs de cellules T CD7 et en partie aussi CD2 et CD5.

Les cellules NK matures expriment le récepteur de faible affinité de l'IgG (CD 16) ainsi que la molécule d'adhésion CD56. Sur une partie des cellules NK, on trouve également le marqueur CD8 et la chaîne ζ du complexe CD3 ; les gènes du TCR sont néanmoins en configuration germinale. L'activité des cellules NK est contrôlée par des interférons ainsi que l'IL-12.

Reconnaissance des cellules cibles par les cellules NK

Les cellules NK portent des récepteurs acdvateurs ainsi que d'autres inhibiteurs.

Les récepteurs activateurs ne sont que partiellement caractérisés : certains appartiennent à la superfamille des lectines de type C, par exemple la protéine NKR-P1 de la souris ou les protéines humaines CD161 et P46. Ils permettent le contact avec les cellules cibles mais leur ligand reste inconnu. Le rôle activateur de NKR-P1 semble dépendre de son association avec la chaîne y du récepteur pour la partie Fc de l'IgG et l'IgE.

Les récepteurs inhibiteurs (killer inhibitory receptors, KIR) reconnaissent les molécules du CMH de classe I. Tandis que les récepteurs responsables de l'interaction mentionnés plus haut déclenchent l'activité cytotoxique de la cellule NK, les KIR inhibent la lyse de la cellule cible. Les cellules normales se protègent donc de l'ac- tion des cellules NK par l'expression de molé- cules du CMH («express yourself or die!»). Cette inhibition est levée quand les cellules expriment des molécules du CMH 1 étrangères ou perdent leur expression, ce qui est observé dans un grand nombre de tumeurs. Certaines infections virales peuvent également diminuer l'expression des molécules du CMH. De plus, des peptides viraux peuvent empêcher l'interaction des molécules du CMH avec les KIR.

Récepteurs inhibiteurs des cellules NK

La plupart des KIR appartiennent à la superfamille des immunoglobulines et interagissent avec des allèles du CMH individuels Les KIR peuvent posséder deux ou trois domaines d'Ig. D'autres molécules appartiennent à la famille des lectines de type C et semblent reconnaître plusieurs allèles HLA. La partie cytosolique de tous les KIR contient un motif appelé ITIM (immune receptor tyrosine inhibito» motif). Ce motif active une phosphatase capable de bloquer la transduction intracellulaire des signaux délivrés par les récepteurs activateurs.

Mécanismes cytolytiques des cellules NK Les cellules NK utilisent divers mécanismes cytolytiques

Si les cellules cibles expriment des récepteurs de l'apoptose tels que CD95 (Fas/APO-1), une lyse sans sécrétion de facteurs cytolytiques peut avoir lieu. L'interaction de CD95 avec ces ligands sur les cellules NK induit une forme de «suicide» cellulaire, également appelé mort cellulaire programmée ou apoptose . Par ailleurs, les CTL activées expriment le ligand de Fas/APO-1 à plus forte densité.

Le mécanisme dominant de cytolyse par les cellules NK implique le relargage de granules lyriques : ces dernières contiennent la peiforine, une protéine formant des pores dans les membranes de la cellule cible, ainsi que le granzyme, un groupe de diverses protéases. Ces protéases pénètrent dans le cytoplasme de la cellule par endocytose. En présence de perforine. le granzyme B atteint le noyau où il peut activer des caspases (des protéines favorisant l'apoptose). Les cellules NK peuvent aussi tuer des cellules chargées d'anticorps. Dans ce cas, l'interaction des anticorps avec le récepteur Fc des cellules NK (CD 16) déclenche le programme cytolytique (antibody-dépendent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).