Nouvelles Cibles

L'organisme humain peut produire environ 108 à 109 anticorps différents. Cette diversité est due au grand nombre de gènes qui codent les régions variables des immunoglobulines.

Organisation et réarrangement des gènes des immunoglobulines H

Les gènes des chaînes lourdes) des immunoglobulines sont localisés sur le chromosome 14. Dans la configuration germinale trouvée dans les cellules immatures, ces gènes sont organisés en quatre segments sépares : les AA 1 à 95 des régions variables) sont codés par environ 50 gènes V fonctionnels, puis les AA 96 à 101 par 10 à 30 gènes D (D : diversité) et enfin les AA 102 à 110 par 6 gènes J (J : jonction). La partie constante) de la chaîne lourde est codée par 9 gènes supplémentaires : μ pour IgM, γl pour IgGl, γ2 pour IgG2, etc. Chaque gène V est précédé d'une séquence L (L : leader). Pendant la maturation, un gène D est joint à un segment J par délétion de l'ADN intermédiaire (réarrangement D-J). La séquence DJ et le gène de la partie constante de l'IgM (Cμ) sont transcrits en ARNm, donnant lieu à une protéine DJ-Cμ transitoire. Plus tard, la séquence d'un gène V avec son segment L est joint au segment DJ réarrangé par une nouvelle délétion (rearrangement VDJ). La transcription de ce gène réarrangé permet maintenant la synthèse d'une protéine VDJ-Cμ ; après clivage de la séquence L, cette protéine correspond à la chaîne lourde μ de l'immunoglobuline. Par réarrangement des divers gènes V, D et J, environ 3 000 à 9 000 séquences primaires différentes de la partie variable des chaînes lourdes peuvent être générées. Ce processus est appelé recombinaison somatique.

Organisation des gènes de la chaîne légère κ

Les gènes des chaînes légères K sont localisées sur le chromosome 2. Les AA 1 à 95 de la partie variable sont codés par 35 à 40 gènes V fonctionnels, chacun avec son segment L, alors que les AA 96 à 110 sont codés par 5 gènes J. Lors du réarrangement, un gène V est joint à un segment J et la séquence ainsi générée est transcrite avec la partie constante de la chaîne κ (C_κ) en ARNm provisoire. La séquence L est clivée de la protéine. Cent soixante-quinze à 200 régions variables des chaînes K peuvent être formées de cette façon.

Organisation des gènes de la chaîne légère λ

L'organisation des gènes des chaînes légères λ. localisés sur le chromosome 22 n'a pas été entièrement clarifiée. Plusieurs gènes C sont trouvés et les séquences J précèdent directement les gènes C. Le nombre de séquences variables de la chaîne λ est vraisemblablement similaire à celui de la chaîne κ. Compte tenu de l'association obligatoire d'une chaîne κ ou λ à chaque chaîne H, on peut calculer un nombre théorique de 5,2 x 10⁵ ( 175 x 3 x lO³) à 1.8 x 10⁶ (200 x 9 x 10³) combinaisons possibles pour les anticorps comportant une chaîne κ et un nombre similaire pour ceux avec une chaîne λ. En réalité, le nombre de molécules différentes est largement supérieur à ce chiffre. Cela est dû à :

1. des mutations génomiques pendant l'ontogenèse;
2. des erreurs lors de la délétion et de la recombinaison des gènes V, D et J ;
3. la reaction du centre germinatif qui produit un grand nombre de mutations ponctuelles somatiques.

Commutation de classes des immunoglobulines

Au cours d'une réponse immune, des immunoglobulines de différentes classes sont produites. Les cellules B en cours de maturation produisent d'abord des IgM. Lors du processus de maturation, les séquences VDJ réarrangées sont jointes à d'autres gènes C. Chaque gène C est précédé par une séquence S (switch ou commutation de classes) qui contrôle leur rearrangement en formant des hybrides avec d'autres séquences S de forte homologie. Les gènes C interposés entre les séquences VDJ et le nouveau gène C sont excisés.